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藥審改革升級版:藥品早期臨床試驗若療效好或可提前上市

* : * : admin * : 2017-10-13 * : 115

資料來源:南方都市報


中共中央辦公廳、國務院辦公廳8日晚出臺《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(下簡稱意見),提出了36條具體改革措施。其中,最受公眾關注的加快藥品審評上市方面,意見提出,對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品醫療器械,臨床試驗早期、中期指標顯示療效並可預測其臨床價值的,可附帶條件批准上市。這意味著,創新藥有望以最快速度提前在中國上市,到達公眾手中。

 

 過去15年,發達國家上市新藥只有三成在國內上市

 

20158月,國務院曾印發《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》,這一被簡稱為“國發44號文”的檔拉開了藥品審評審批領域的改革大幕。

 

經過兩年的改革,改革取得階段性效果。“主要是基本解決了藥品註冊申請的積壓問題”,食藥監總局副局長吳湞說,過去壓在我們身上最重的負擔就是申報積壓,量太大,現在已經基本解決了。

 

同時,“兩年當中,有一批新藥和創新醫療器械優先獲准上市。國內醫藥創新的氛圍日漸濃厚,海外的一些醫藥科研人員回國創新越來越多,企業研發的投入明顯增加,這樣大大激發了藥品醫療器械創新的活力。”吳湞說。

 

然而,“改革深入遇到的深層次矛盾越多,藥品醫療器械審評審批制度不完善、不適應等問題就越突出”,吳湞9日上午在出席發佈會時也不諱言,在他看來,這正是最新出臺的改革檔所需要直面和解決的突出問題。

 

吳湞用資料說話,2001年到2016年,發達國家批准上市的創新新藥433種,在中國上市的只有一百多,只占30%,近十年來,我國上市的一些典型的新藥,上市的時間平均要比歐美晚5-7年,國外都已經用了六七年了,中國才上市,這就是因為很多制度設計造成了新藥在中國上市慢半拍。

 

“因為這個現狀存在,所以現在網上購買藥品,也包括個人從境外攜帶藥品的現象越來越多,存在很多隱患。”吳湞說。

 

檔發佈之後,迅速在業界引發密集關注。在製藥行業看來,上述“意見”可謂“亮點多多,乾貨滿滿”,可以說是新一輪藥審改革“升級版”的綱領性文件,預示藥審改革的“又一場風暴”即將來臨。

 

臨床研究機構由認定改為備案制

 

《意見》提出的首個任務就是“改革臨床試驗管理”。改革內容第一項就是將臨床試驗機構資格認定改為備案制。

 

以藥品註冊為目的的藥物臨床試驗是驗證藥物在人體內安全性和有效性的唯一方法,也是新藥研發過程中資金和時間投入最多的環節。從全球經驗來看,單個藥物臨床試驗從啟動到完成一般需要4-6年,平均成本超過10億元人民幣,時間和資金投入在整個新藥研發中占70%左右的比例。

 

在中國藥審改革1.0階段解決申請積壓,“加快審評審批之後,臨床研究的機制和能力問題變得愈發突出”,中國醫藥企業管理協會等4家單位去年發佈的報告指出。

 

食藥監總局藥品化妝品註冊管理司司長王立豐也說,臨床試驗機構的資源相對緊缺,是制約我們藥品創新發展的一個深層次問題。一名醫藥行業的人士稱,相比前期的基礎研究和藥物靶點發現,中國在臨床方面的差距其實更大。

 

“我們現在藥物臨床試驗的資源還相對比較緊缺,鼓勵和支持醫療機構、醫務人員參與臨床試驗的有關政策還有待完善。這也是一個深層次的問題。”吳湞說。

 

對此,意見提出“具備臨床試驗條件的機構在食品藥品監管部門指定網站登記備案後,可接受藥品醫療器械註冊申請人委託開展臨床試驗”。吳湞解讀,臨床試驗機構原來是資格認定制,現在不再認定,改為備案。

 

同時,意見也提出改革臨床試驗的審批,“由過去的明示許可改為默示許可”。過去,醫療機構開展臨床試驗都得報備方案,食藥監總局要對臨床試驗的方案審批,通過審批之後才可以做,這就會佔用很多時間。

 

“默示許可”的意思是,現在臨床試驗依然要審批,但“如果一定時間之內沒有提出質疑,沒有否定的話就可以做。”吳湞解釋。

 

一定時間是多長時間?吳湞表示,“這個待定,在其他國家可能是30天,可能是60天,要根據我們的能力來定。”而在此前,食藥監總局發佈的《關於鼓勵藥品醫療器械創新改革臨床試驗管理的相關政策(徵求意見稿)》中曾定為60天。

 

對臨床研究管理的鬆綁還體現在“拓展性臨床試驗”的規定上。意見規定,對正在開展臨床試驗的用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫療器械,經初步觀察可能獲益,符合倫理要求的,經知情同意後可在開展臨床試驗的機構內用於其他患者,其安全性資料可用於註冊申請。

 

中國早期臨床比例偏低,凸顯創新不足

 

根據藥物研發的規律,在完成臨床前研究之後,確保藥物在動物身上安全之後,就要至少完成一二三期臨床試驗,得到疾病預防診治和改善臨床實踐的循證醫學證據,足以判斷新療法的療效、價值和安全性之後,才可以申請上市。

 

其中,一期臨床試驗主要是給健康人群做,測試一種新研發藥物的安全性如何。二期臨床是用於小範圍患者,測試藥物是否有效,如果發現有一定效果,就會在更大範圍內做更大樣本的三期臨床試驗。

 

“很多時候一期臨床代表的是創新的新藥在人體上用的新藥,一期臨床占比一定程度上顯示一國醫藥產業的創新程度”,一名醫藥行業人士表示。

 

而行業協會提供的資料顯示,在中國早期臨床比例偏低,2013-2015年中國的一期臨床試驗占臨床試驗總數的比例(18%)顯著低於創新領先國家(如美國為33%),凸顯了早期臨床研究和創新藥臨床試驗能力的不足。

 

鼓勵醫院醫生承擔臨床試驗

 

臨床試驗機構資格認證限制了床資源的有效利用臨,臨床試驗申請准入審批(IND)耗時長,也拉長了藥品研發的時間。除此之外,中國醫療機構和醫生從事臨床試驗的動力不足,也是制約臨床研究能力的一個原因。

 

據王立豐掌握的資料,我國二級以上的醫療機構已經超過1萬家,三級以上的醫療機構有2000多家,但是現在能夠做藥物臨床試驗的機構通過認定的只有600多家,特別是能夠承擔一期臨床試驗的機構僅有100多家。

 

另一方面 ,此前各臨床專業獲得認證的臨床試驗機構數量不同,一些研發熱門領域(例如腫瘤、風濕免疫、血液科等),由於在研新藥數量較多,機構數量不足的問題格外突出。

 

行業協會方面預計,考慮到臨床試驗數量的增長速度,以及未來仿製藥品質一致性評價所需的臨床試驗資源,按照保守估計,臨床試驗機構數量在2018年需要達到約830家才能滿足臨 床試驗需求。

 

將臨床研究明確定位為公立醫院的重要職責之一成為突破臨床瓶頸的又一關鍵。

 

“現在臨床機構還承擔著大量的醫療任務,在臨床機構緊缺情況下,在臨床機構裡面如果能夠分割出一塊來承擔藥物臨床試驗,就顯得尤為重要。”王立豐說。

 

意見提出,將臨床試驗條件和能力評價納入醫療機構等級評審。對開展臨床試驗的醫療機構建立單獨評價考核體系,僅用於臨床試驗的病床不計入醫療機構總病床,不規定病床效益、周轉率、使用率等考評指標。

 

意見也鼓勵臨床醫生參與藥品醫療器械技術創新活動,對臨床試驗研究者在職務提升、職稱晉升等方面與臨床醫生一視同仁。允許境外企業和科研機構在我國依法同步開展新藥臨床試驗。

 

兩類藥品可獲“提前批”

 

值得注意的是,意見中首次提到,有兩類藥品可以獲得“附帶條件”上市批准,一是罕見病用藥,二是臨床急需藥。

 

意見提出,對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品醫療器械,臨床試驗早期、中期指標顯示療效並可預測其臨床價值的,可附帶條件批准上市。

 

這意味著,對臨床急需,可能會危及生命的一些疾病,如果這些藥品在臨床試驗的早期、中期的指標顯示出了療效,並且預示可能有臨床價值,就可以先批,先讓患者用上藥。企業在上市以後,按照要求繼續完善研究,邊批邊用,不要等到所有臨床研究都完成後再批准使用。

 

意見也提出,對境外已批准上市的罕見病治療藥品醫療器械,可附帶條件批准上市,企業應制定風險管控計畫,按要求開展研究。

 

罕見病用藥為什麼會少呢?難就難在罕見病發病率低,研發藥的成本就會高,收回成本時間更長,所以很多企業包括研究機構對罕見病用藥研究的積極性就沒有常見病用藥高。

 

“凡是罕見病用藥,在註冊申請時就給予一些鼓勵政策,如果是在國內研發並開展臨床試驗的,只要有苗頭,可以減少一些臨床資料,甚至可以免,這樣能保證有苗頭的一些罕見病用藥及早的用在罕見病患者的身上。”吳湞說。

 

此外,對於臨床特別急需的,可以接受境外的資料直接批准上市,保障罕見病患者有藥可用。“附帶條件批准的主要目的就是要加快藥品上市,來滿足臨床用藥的需求。”吳湞說。

 

據南都記者瞭解,下一步,食藥監總局將和國家衛生計生委一起,針對罕見病目錄以及罕見病用藥情況,研究明確罕見病用藥減免臨床試驗和附帶條件批准的一些具體標準和要求,指導和支持罕見病用藥的研發。

 

中國將接受境外臨床資料

 

無論是對於外國製藥公司抑或中國本土製藥企業而言,藥品審評審批中,“接受境外臨床資料”原則確立至關重要。

 

意見確立,“在境外多中心取得的臨床試驗資料,符合中國藥品醫療器械註冊相關要求的,可用於在中國申報註冊申請。對在中國首次申請上市的藥品醫療器械,註冊申請人應提供是否存在人種差異的臨床試驗資料。”

 

食藥監總局藥品化妝品註冊管理司司長王立豐介紹,過去我們要求到我國上市的藥品必須要在我國開展臨床試驗,其目的是為了保證這些藥用在中國人身上能夠安全有效;但這也造成了中國新藥上市“慢半拍”的延時問題。

 

“為了縮短延時期,提高我國老百姓藥品的可用性,我們提出來接受境外臨床資料的措施。這也是一個國際慣例。”王立豐說。

 

不過,“接受境外臨床試驗資料是有條件的”,王立豐說,首先應該符合在我國註冊相關的要求,同時還應該證明不存在人種差異,因為西方人和東方人在用藥方面還是有一些差異,所以需要避免這種差異。

 

此外,這一原則也要求,在我國同步開展國際多中心臨床試驗。這一個項目既在中國做,也在國外做。

 

“接受境外臨床資料不僅僅有利於國外的企業,也有利於國內的創新型企業,這是一個雙贏”,王立豐表示,這不僅可以減少一些國外藥在中國上市的延時期;國內已有一批創新型企業走出了國門,到國外,特別是到美國、日本、歐盟等開展藥品註冊,他們在國外註冊,臨床試驗資料也可以用於在我國進行藥品註冊,這樣就可以減少重複臨床試驗,提高效率,降低研發費用。

 

據記者瞭解,食藥監總局不僅是接受境外臨床資料,同時也將派檢查員到境外臨床試驗機構進行現場檢查。“通過建立境外臨床試驗的檢查機制,逐步加大對境外臨床試驗的檢查力度,保證境外臨床試驗資料能夠準確。”

 

王立豐表示,接下來將“完善臨床試驗資料管理的指導原則,進行細化,明確哪些可以接受,哪些不可以接受,讓大家能夠看得清楚”。

 

創新藥智慧財產權保護“組合拳”

 

創新藥研發週期長、投入成本大,對創新藥給予足夠的智慧財產權保護,才能保護企業研發創新的積極性。食藥監總局副局長吳湞認為,“智慧財產權保護的力度還欠缺,這也是制約我們醫藥創新產業發展的一個重要原因”。

 

對此,意見明確提出了“專利連結、專利期補償、資料保護”三個藥品研發智慧財產權保護的組合拳。這些實際上都是在一些歐美國家和發達國家是鼓勵創新制度設計,像美國早在1984年就開始實行。“這些制度實施以後,對創新企業積極性起到很好的作用,也激發了仿製藥生產的積極性。”吳湞說。

 

藥品專利連結是把藥品的審批和專利關聯起來。藥品審批是食品藥品監管總局負責,專利糾紛涉及智慧財產權局以及智慧財產權法院。現在把它們關聯起來,目的是在藥品審批過程當中,如果發現有專利侵權糾紛可以通過法院裁定解決,可以把專利糾紛和侵權風險解決在藥品上市之前,有利於保護專利權人的合法權益,提高專利的品質,也有利於降低仿製藥企業挑戰專利的市場風險。

 

專利期補償是什麼?是在行政審批過程當中佔用了專利權人的時間,專利從研發開始到最後上市,審批時間越長,佔用專利保護時間就越長,減損了專利權人的權益。為此,監管部門為佔用的專利時間給予一些合理的補償。

 

所謂資料保護,就是研究者自行取得的資料不被別人商業利用,行政部門對企業申報的資料要採取保護措施。

 

此外,意見也照顧到了仿製藥發展,提出建立上市藥品目錄集,載入新批准上市和通過仿製藥品質和療效一致性評價的藥品,這個目錄集要注明藥品各類資訊。

 

在吳湞看來,上市藥品目錄集目集將明確我國仿製藥發展的“標杆”。這樣可以方便藥品研究機構、藥品生產企業和公眾公開查詢藥品的屬性,包括有效成份、劑型、規格以及上市許可持有人、取得的專利權、資料保護等相關資訊。

 

同時“目錄集也將對促進仿製藥發展有巨大的指導作用”。“該保護的要保護,保護時間一到,仿製藥就上市,形成斷崖式的價格下降。”吳湞說。

 

中藥注射劑再評價預計5-10年完成

 

9月,食藥監總局通告召回出現不良反應批次的喜炎平、紅花注射液。涉事的紅花注射液和喜炎平注射液均為中藥注射劑,前者用於治療冠心病、脈管炎;後者用於成人各類感染性疾病及兒童呼吸系統感染、手足口病、感染性腹瀉等。

 

中藥注射劑的安全問題再次引發關注。藥審改革的最新意見也再次強調,嚴格藥品注射劑審評審批。嚴格控制口服製劑改注射製劑,口服製劑能夠滿足臨床需求的,不批准注射製劑上市。嚴格控制肌肉注射製劑改靜脈注射製劑,肌肉注射製劑能夠滿足臨床需求的,不批准靜脈注射製劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請,無明顯臨床優勢的不予批准。

 

被問起中藥注射劑問題時,吳湞表示,在缺醫少藥的年代,中藥注射劑起到了很好的作用,但缺陷就是臨床有效性資料、安全性資料都不太全。

 

國務院44號檔要求,對中藥注射劑安全要進行再評價。注射劑再評價工作和仿製藥品質和療效一致性評價道理是一樣的,要確保藥品的安全和療效。

 

不過,仿製藥一致性評價方法比較明確,注射劑開展再評價難度更大,難度比普通製劑大得多,中藥注射劑再評價又比化學藥品注射劑再評價更難一些,因為裡面的成份不像化學藥品那麼清晰。所以如何進行再評價,方法上又和化學藥品注射劑再評價有所區別。中藥注射劑不僅要評價安全性,還要評價有效性,有效性是藥品的根本屬性,如果沒有效這個藥品就沒有價值,所以中藥注射劑的評價首先是評價有效性,同時也要審查安全性。

 

“我們還得研究注射劑如何進行再評價,要有一個方法,所以時間上還要充裕一點,設計是五到十年,可能五年,也可能十年。”吳湞說。據介紹,注射劑再評價的方案已經初步形成,但是現在還在業內討論,近期可能會徵求意見。

 

采寫:南都記者吳斌 發自北京